Målet er en pille mod Huntingtons sygdom

Ufrivillige bevægelser, depression og kognitive vanskeligheder er bare nogle af de symptomer, som patienter med Huntingtons sygdom kæmper med. Sygdommen rammer centralnervesystemet, og medicin kan i nogen grad hjælpe på symptomerne, men den fremadskridende sygdom kan ikke bremses. Det vil molekylærbiolog Ulf Andersson Vang Ørom ændre på.

Han er forsker på Institut for Molekylærbiologi og Genetik – RNA-biologi og – innovation på Aarhus Universitet, og har netop modtaget et Frontier Grant på 4,3 mio. kr. fra Lundbeckfonden.

Sammen med sin kollega Veronica Brito fra universitetet i Barcelona skal Ulf Andersson Vang Ørom bane vejen for udvikling af medicin mod Huntingtons sygdom, som er målrettet RNA.

Medicinen skal forhindre, at den genetiske fejlkode som er årsag til sygdommen, via RNA bliver omsat til proteinophobninger i cellerne med det resultat, at cellerne dør.

Ulf Andersson Vang Ørom glæder sig til at komme i gang.

”Jeg har gået med ønsket om det her projekt i lang tid, men det har været svært at komme igennem med det, fordi det at målrette behandling mod RNA på den måde, som vi gør, er en ret ny tankegang.”

Denne type innovativ forskning med et behandlingsmæssigt potentiale er netop baggrunden for, at Lundbeckfonden indførte Frontier Grants i 2022.

”Ulf’s projekt er et godt eksempel på, hvad det er, vi vil med denne endnu ret nye bevillingstype. Projektet er innovativt og vil kunne gøre en markant forskel, hvis de næste skridt går, som vi håber. Når man bevæger sig ude på fronten, er der selvklart en risiko for, at tingene viser sig ikke at fungere helt som forventet. Men den risiko er det vigtigt, at nogen vil løbe – ellers kommer vi ingen vegne”, siger Paul E.G. Kristjansen, dr.med., Senior Scientific Director og ansvarlig for Frontier Grants i Lundbeckfonden.

Unik opdagelse åbner nye muligheder

Mange kender til RNA fra de stik i armen, de har fået med mRNA-vacciner under Coronapandemien, men medicin rettet mod RNA er noget andet.

Og RNA-medicin adskiller sig fra andre typer af lægemidler ved at ændre på eller eliminere RNA, og dermed påvirke cellernes funktioner.

Ligesom vi har DNA i alle kroppens celler, har vi RNA, og det har forskellige former og funktioner. Mest kendt er mRNA, messenger RNA, som er en slags budbringere, molekyler, som aflæser gensekvensernes ”opskrifter” på proteiner, som er involveret i en lang række af cellernes processer.

Og mRNA er netop relevant i forhold til Huntingtons sygdom, hvor proteiner spiller en afgørende rolle. Sygdommen er arvelig. Medmindre begge forældre har sygdommen, vil barnet have en rask kopi og en syg kopi af genet.

Mens det er muligt at identificere genfejlen, har det hidtil været umuligt at se forskel på det raske og det syge mRNA.

Men Ulf Andersson Vang Ørom har gjort en vigtig opdagelse, i øvrigt også med støtte fra Lundbeckfonden.

Han har opdaget i musemodeller, at det syge mRNA har en anden struktur, end det raske på grund af nogle såkaldte modifikationer, kemiske ændringer.

Det er normalt, at mRNA gennemgår tusindvis af modifikationer, men det syge mRNA er udsat for nogle, som er unikke, og de kommer til udtryk i en anden kemisk struktur.

Det betyder, at det er muligt at identificere det syge mRNA, og ramme det med målrettet medicin.

”mRNA har normalt en god veldefineret struktur. Det folder sig på en bestemt måde. Men de her modifikationer af det syge mRNA gør, at strukturen ændrer sig, og bliver mere ustabil. Det har indflydelse på dets funktion. Og i Huntingtons kan det altså føre til proteinophobninger i cellerne.”

Ulf Andersson Vang Ørom har også identificeret nogle stoffer, små molekyler, som er i stand til at hæfte sig fast på netop den struktur, som det syge mRNA har.  Og hvis molekylerne samtidig kan neutralisere eller nedbryde mRNA, så er det muligt at få has på produktionen af sygdomsfremkaldende protein hos personer med Huntingtons.

Og det vel at mærke uden at gøre skade på selve cellen eller på det raske mRNA. Og det er en helt ny tilgang selektivt at fjerne det sygdomsfremkaldende mRNA.

Andre forskere har tidligere i et forsøg med patienter elimineret både det raske og det syge mRNA.

”Patienterne fik det dårligt, så det raske mRNA skal være der. Det er kun det syge, der skal væk – og det er udfordringen,” siger Ulf Andersson Vang Ørom.

Andre sygdomme kan også komme i spil

Med det nye grant skal forskerne først bekræfte, at modifikationerne, fundet i mus, også findes hos mennesker. Det skal ske i undersøgelser af hjernevæv fra afdøde patienter.

Dernæst skal de vise, at RNA-medicinen ved hjælp af små molekyler kan målrettes det syge mRNA og at det er muligt at producere medicinen.

”Vi har data fra forsøg med dyremodeller og tidlige kliniske data. Så projektet her går ud på at få nogle solide kliniske data og flere data på drug udvikling.”

Hvis alt klapper, er vejen banet for udvikling af medicin til Huntingtons, formentlig i tabletform. Men ambitionerne rækker længere endnu.

”Jeg vil gerne vise med det her projekt, at vi har sygdomsspecifikke RNA-modifikationer, som vi kan bruge til at lave nye målrettede lægemidler. Og at det gælder for flere sygdomme.”

”Vi har for eksempel også set modifikationerne i laboratoriet i kræftceller. Hvis vi kan bruge den kræftspecifikke modifikationsprofil til at fjerne det RNA, der er nødvendig for at cellen kan dele sig, kan vi lave RNA-medicin, der kan få kræftceller til at sætte celledelingen ned.”

Forskningen i RNA-modifikationer er endnu ret ny, men Ulf Andersson Vang Ørom forventer, at nye behandlingsmuligheder vil opstå efterhånden som modifikationerne bliver udforsket.

”Vi har nu fået metoder til at finde de her RNA-modifikationer – og derfor har vi set, at RNA er langt mere komplekst, end man troede. Det giver nye perspektiver.”